新年已至，欢乐颂22楼每个人的新问题也接踵而来：安迪（刘涛饰）因包奕凡（杨烁饰）迎来情感的新可能，却也面临来自身世及包家内部带来的新困扰；樊胜美（蒋欣饰）尝试起步新生活，却仍难脱离家庭泥淖，对王柏川（张陆饰）处处依赖事事紧逼；曲筱绡（王子文饰）与赵医生（王凯饰）差距仍存 ，分和不断，曲家看似稳定的家庭关系实则危机四伏；邱莹莹（杨紫饰）对应勤（吴昊宸饰）一片痴情，情感经历却令应勤无法接受；关雎尔（乔欣饰）邂逅摇滚青年谢童（邓伦饰）坠入爱河，却遭到父母的激烈反对。
晚清，京城状师纪学礼（李保田 饰）头脑精密但为人刁钻，广东状师宋世杰（陈小春 饰）口齿伶俐但素来爱财，二人均好探离奇案情，屡破奇案，名满天下，并称“南北大状”。他们在京城相遇，因皆心高气盛，加之文化相异，遂冲突不断，更闹出笑话。他们要在断案上一较高下，纪学礼见多识广，通过牛的鼻纹断了禁宫偷牛案，宋世杰心细如发，由猫眼形状变化破了画师遇害案，二人互相提醒，共破密室女尸案等多宗奇案。二人握手为友之际，风云又起，纪学礼多年追查的大冤案竟涉及宋世杰家人，二人红眼相争，却被真凶利用，施计暗害至一盲一哑。在亲人鼓励扶持下，二人重新振作，合作将真凶绳之以法，还公道于天下。经此曲折，二人看破名利，将“天下第一大状”牌匾一破为二，各取一半当柴烧。
故事开始于明末年间，天狗食月的怪异天相使得桃源村的居民们获得了能够守护苍生的神秘力量。一晃眼几百年过去，这种力量代代传承，从未断绝。时间来到现代，蒋一依（陈意涵 饰）和前男友楚天祺（高圣远 饰）分手已经两年之久，虽然表面上表现出一副大大咧咧没心没肺的样子，但她的心里依然还对这个早已经是过去式的男人恋恋不忘。 24岁的方牧野（王子奇 饰）是桃源村的后裔，身上自然继承了祖先的强大力量，今年是他作为实习守护者的第九个年头了。方牧野必须不断的做好人好事，获得积分，来完成自己拯救重病的奶奶的最终目的。在命运的趋势之下，楚天祺和方牧野相遇了，方牧野的特异功能给楚天祺的人生带来了翻天覆地的变化。
