《神秘匹兹堡》改编自美国普立策奖获奖作家麦克尔沙顿（Michael Chabon）88年发表的小说处女作，刚刚大学毕业的故事主人公是一位黑帮洗钱人的儿子（乔恩福斯特），同时也是一位双性恋者，他同时爱上了一位充满魅力的男子和西耶娜米勒扮演的女子。

莱姆病由扁虱传染，尽管起初只是平常的出疹和瘙痒，但随着时间的推移，患者会出现全身性关节炎和各类神经性症状，可以说是一种十分糟糕的不治之症，需要投入大量的金钱和时间，终生治疗。
　　女孩艾德里安（艾玛·罗伯茨 Emma Roberts 饰）的父亲查理（蒂莫西·赫顿 Timothy Hutton 饰）不幸患上了莱姆病，本来就不富裕的一家人陷入了入不敷出的窘境之中。无奈之下，妻子梅丽莎（辛西娅·尼克松 Cynthia Nixon 饰）只得受雇于邻居米奇（亚历克·鲍德温 Alec Baldwin 饰），没想到却因此而被卷入了一个剪不断理还乱的的大麻烦之中。就在众人焦头烂额的节骨眼上，艾德里安却爱上了米奇的儿子斯科特（罗瑞·卡尔金 Rory Culkin 饰）。

十八岁的伊恩（乔什·朱克曼 Josh Zuckerman 饰）一直被好友奚落为“美国最后一个处男”，他一直被发好人卡，泡妞技术还不如14岁的弟弟。在网上认识一个叫“DANIELLE”的女孩后，似乎转机到来了，对方答应只要他前往诺克斯维尔市见他，就会和他发生关系。带着破处的愿望，伊恩与两个好友——万人迷兰斯（克拉克·杜克 Clark Duke 饰）和假小子费莉西亚（阿曼达·克鲁 Amanda Crew 饰）一起上路了。其实费莉西亚是伊恩一直很有好感的女孩，但是她似乎一直钟情兰斯，三个人同行一路，遇到各种爆笑奇事，也渐渐发现自己心底真正的情感需求…

八卦杂志《雄辩》因爆猛料被停刊，为摆脱困境，主编李嘉吾（方中信）决定转做潮流杂志《时尚先生》。为了提高新杂志的知名度和影响力，他以《时尚先生》的名义和电视媒体合作操办了“时尚先生新秀大赛”。由于做《雄辩》时在娱乐、时尚圈树敌无数，李嘉吾难找可以博观众眼球的名人做毒辣评委。
　　穷途末路之时，他昔日的恋人、当红影星叶菁（孔维）出现，她答应出任此次大赛的总评委。然而，她却是为报复李当年对她的伤害而来：参赛选手中，有她找来并精心包装的假小子廖宇（付静），也对李仇视的电脑高手符迦宁（吕玉来）亦被她找来做李的助手。 

本片讲述了处于青春期躁动时期的性启蒙事例：生性腼腆的迈克（瑞恩•平克斯顿 Ryan Pinkston 饰）总是无法对暗恋女生表白；弗瑞德（迈克尔•塞拉 Michael Cera 饰）本想约会网恋女孩，却走错了房间；当查克（弗兰奇•莫尼兹 Frankie Muniz 饰）小心翼翼地试探女友南希（克里斯廷娜•迪罗萨 Christina DeRosa 饰）得到肯定后，他享受到了性爱的快感，然而对方如狼似虎的样子却令他仓皇逃窜……
　　学校新来了一个讲述青春期性教育的老师（约翰`法利 John Farley 饰），他的第一堂课就是让男孩女孩们自由组合，选择可能产生性行为的伙伴，此后，几乎每堂课他都以独特的方式讲授性知识，让那些青葱懵懂的学生体会到比性事更重要的东西…