故事发生在17世纪，传说中海盗最为活跃的加勒比海。风趣迷人的杰克·斯伯洛（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰），是活跃在加勒比海上的海盗，拥有属于自己的“黑珍珠”号海盗船。对他来说，最惬意的生活就是驾驶着“黑珍珠”号在加勒比海上游荡，自由自在的打劫过往船只。但不幸的是，他的仇敌，老谋深算的巴尔巴罗萨船长(杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰)偷走了他的“黑珍珠”号。巴伯萨是一个无恶不作的坏蛋，他抢劫了杰克的"黑珍珠号"后，更加猖狂，在加勒比海上横行霸道，一时成为整个加勒比海的霸主。
　　一次，巴伯萨一伙袭击了罗亚尔港小镇，还绑架了总督的女儿伊莉莎白·斯万(凯拉·奈特莉 Keira Knightley 饰)和伊莉莎白青梅竹马的铁匠学徒威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 Orlando Bloom 饰），想方设法救出了狱中的船长杰克，偷来英国皇家舰队最快的"拦截号"军舰迅速向"黑珍珠"追去。
　　在打斗中，威尔和杰克发现，巴尔巴罗萨和他的海盗们身背着咒语，在每一个月光之夜，他们就变成了不死骷髅，而伊莉莎白正是解开咒语的关键。

发哥饰演的“啸风船长”无疑是本集最大的看点，而九位海盗船长的集结更是让粉丝们大呼过瘾，本片的剧情编排同样是该系列最大胆也最精彩的 被大章鱼吞下去的杰克船长（强尼·戴普）进入了戴维·琼斯控制的“死界”——世界的尽头。为了拯救杰克，威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆）、伊丽莎白（凯拉·奈特莉）和女巫等一行人也来到了“死界”。 找到杰克，他们一行人解开迷咒，逃出了世界尽头。而此时狡猾的卡特勒·贝凯特（汤姆·霍兰德）已经得到了戴维·琼斯（比尔·奈伊）的心脏，由此挟持戴维·琼斯，掌控所有的公海海盗，为东印度公司攫取利益。为了应对危难，各地海盗头目秘密集会，展开是否释放女海神，杀掉戴维·琼斯的争论。

杂志社编辑庞石嘉和同事深入神秘的无人丛林拍摄素材，遭遇毒蛇追击误闯地下蛇宫。侥幸逃脱的三人偶遇受伤老者，得闻嗜血蛇王与人类约定保护一方水土的传说。一行人决定离开丛林时被捕蛇人劫持，只好为他们指路去往蛇宫。捕蛇人设下陷阱杀害蛇王，蛇王震怒大开杀戒，庞石嘉一行以德报怨救下唯一幸存的捕蛇人。亲眼目睹兄弟被巨蛇吞食的捕蛇人后悔不已，决定与庞石嘉一行尽快出山，却被林中游走的盗猎者看到他们装有蛇王蜕下的天价蛇皮。盗猎者伺机而动，准备持枪胁迫庞石嘉一行带他们找到蛇王，生死危机近在眼前，而另一方面，蛇王率百蛇对人发起攻击。

乔夫原为修道院的马僮，某日偶然发现一个秘密：原本已绝种的龙，竟然还有一只还存在，于是乔夫和这只名叫德瑞克的龙成为了好友；此时，来自中国的关师父和莉安，揭露了龙的秘密，原来在双尾彗星返回之际，一股古老邪恶的力量，将利用龙的心统御人类。德瑞克通过了关师父的考验，证明了他的本质毫无邪恶的成份，于是关师父开始训练德瑞克喷火和喷冰，预备对付邪恶的力量，但真正可怕的秘密，却在此时揭露……

2022年地球收到一份来自未来的召唤：30年后的地球遭遇未知物种的攻击，面临灭种危机，为了拯救地球，丹（克里斯·帕拉特饰）被招募为战士去到未来，支持地球上人类的最后一战。直到亲眼所见，丹才终于知道人类所面临的对手竟是是以人为食的残暴怪兽………关乎人类存亡的最后一场大战拉开帷幕......