一个人烟稀少的殴洲小镇，平日连窃盗案都没有，竟然出现恐怖的连续杀人案件，小镇居民在一个月内陆续死亡，女警塔玛拉（伊莉丝蕾薇斯克 饰）从前的刑警搭档也是死者之一，让小镇的耳语不断。 而塔玛拉在查案的同时，发现受害者都会失神的喃喃念着“阿尔发，阿尔发…”，让她不禁想起一直以来行为古怪的母亲莉亚（薇若妮卡费瑞儿 饰），因为莉亚在青少年时期曾与高中同学们一起玩游戏“解忧棋”，可以引发一股神秘的复仇力量，但一次玩游戏时发生了火灾，同学们全都死亡，她是唯一的幸存者，但精神出状况，游戏也消失无踪。 但现在似乎这股力量又在小镇漫延，塔玛拉面对母亲可能成为嫌犯，小镇镇民又接连死亡，要如何阻止这股取人性命的神秘力量？

本片是《罪途》三部曲的最后一部，紧接《罪途1之死亡列车》与《罪途2之救赎代价》，三集共同讲述了一个故事。经过曲折的调查，为了找出车上的凶手，何赫不得不请刘惜之进行尸检，经过一番排查，他们发现了死者真正的死因。随着列车重启上路，他们是否能够找到答案？这个答案又将如何引出凶手？十年前的真相，能否全部揭开？

乔（凯文·科斯特纳 Kevin Costner 饰）的妻子艾米丽（苏珊娜·汤姆森 Susanna Thompson 饰）死于一场车祸，讽刺的是，在医院担任心理创伤治疗的乔这一回却无法修复自己破碎的内心。乔的世界崩塌了，他抑郁，酗酒，对于工作的无法放弃和责任感成为了他活在这个世界上的唯一理由。
　　一次偶然中，乔被委托完成一项工作，他的病人们是身患绝症的儿童。令乔感到意外的是，艾米丽生前一直照料着的，正是这些儿童。为了怀念妻子，乔毅然接手了这项工作，天真懵懂的孩童逐渐治愈了乔的内心，正当他的生活逐渐走上正轨之时，一个意外的消息再次扰乱了乔的内心，一个有过濒死经历的孩子告诉乔，他在“那个世界”里看到了艾米丽，而艾米丽似乎有着什么话想要传达给乔。

Lynn 和 Lucy 是终生挚友，他们的关系就像任何浪漫故事一样紧密。 两人都没有冒险远离他们长大的地方。 林恩嫁给了她的第一个男朋友，她的女儿正在快速成长，当魅力超凡、反复无常的露西有了她的第一个男婴时，她很高兴。 然而，露西并没有像林恩所期望的那样对成为母亲做出反应。 很快，他们发现他们的友谊在极端情况下受到考验。

在德国生活着很多伊朗人，阿莫德就是其中一个。在阿莫德回祖国度假的时候，他偶遇了美丽的幼儿园老师伊丽，刚刚离婚的他很快坠入了情网。就他还没来得及发动爱情攻势的时候，伊丽就离奇的消失了。大家伙开始分头寻找，直到法院介入了这桩案件，也未能找到什么线索，伊丽还是没有回来……

花心渣男高伟在生病的幻觉中发现一本诅咒自己的小说——《诡咒》，而作者正是自己的前女友白雪。白雪是个脑洞奇大的女人，因为接受不了高伟与自己的闺蜜萧敏劈腿而心生怨念，于是将天下所有女人对渣男的恨汇聚成了这本诅咒之书。蒙在鼓里的高伟为找寻作者时，发现小说也正在反噬白雪，惊悚的事情一一发生，原因却另有其他……