这一季对应原著小说第七部和第八部，主人公乌特雷德尝试夺回贝班堡未果，后又卷入麦西亚君位之争，并再次面对丹麦人入侵。
这部剧集由《愚人善事》（My Name Is Earl）创作人Greg Garcia打造。故事讲述23岁的Jimmy Chance与一个女人一夜风流之后，对方竟生下了他的女儿。更糟的是，这个女人随后被判处死刑，Jimmy必须独自抚养这个孩子。
凯丽·拉塞尔与马修·瑞斯将带着《美国谍梦》第四季在3月16日回归，这一季的焦点落在生物武器的威胁与对钱宁夫妇秘密的挖掘之上。制作人乔尔·菲尔德表示，电视评论家建议他与制作人乔·韦斯伯格，就目前的剧情发展来说，是时候考虑结束了。 菲尔德还无法确定到底何时结束该剧，但他暗示本剧将在第五季或第六季结束，“如果你将它视为一部三幕式戏剧，那么我们现在已经接近第二幕的尾声了。但无论它在第五季还是第六季结束，我们都会认真挖掘它的新走向，尽力拍好下一部。我现在真的说不准它什么时候会完结，只会做一切对于这部剧是对的决定，并希望给观众不断带来惊喜。”
《迷失》第五季开播前就有编剧透露，将会有一名重要角色死去，而之前剧集中埋下了多重伏笔，也将会逐渐收拢，谜底慢慢揭开。这一季主要讲述“六位离岛者为什么要回去”。虽然《迷失》已经有六季完结的大框架，但是第五季的挑战也不小，在第四季那么多冲突制造完之后，剧情的节奏和爆点恐怕会有所放缓。《迷失》中依然有很多很多的谜底有待揭开，这也是剧迷一直牵挂的。和以往闪回闪前的叙事方式不同，第五季主要是岛外和岛上生活的叙事方式为主。
Grace Devlin（乔丹娜·斯皮罗 Jordana Spiro 饰）是芝加哥罗斯福医学中心的顶级住院医师，特别擅长心肺手术。为了帮助遭到人身威胁的兄弟Nate（杰西·李·索夫 Jesse Lee Soffer 饰）还清巨额赌债，她与芝加哥南方黑帮的首领做了一个交易：私下为她曾经十分厌恶的黑帮组织成员提供医疗服务，分文不取直到还清兄弟的债。于是在白天，Grace要顶着巨大的压力仔细研究罗斯福医学中心的每一个疑难病例。然而在夜里，Grace必须调整心态去面对另一个世界，去帮助那些为非作歹之徒。
