一个先天没有知觉，挨揍不疼却冒充高手的小混混（卢正雨 饰），一个人称女张飞的暴力少女（郭采洁 饰），一个醉心于织毛衣的过气大师（范伟 饰），一个只会做黑暗料理的美食大亨（蔡国庆 饰），一个可以用汤操纵情绪的当代孟婆（陈冲 饰），一个身患强迫症的日本武士（仓田保昭 饰），为了一本失传的秘笈，引发了一场绝世高手的爆笑对决。
曼森太太（艾尔玛·霍尔 Irma P. Hall饰）和她的猫一起度日，慈祥善良而又充满大智慧的她，却成为了一桩赌场金库劫案的绊脚石。劫案的主谋是盗名昭著的希金森教授（汤姆·汉克斯 Tom Hanks饰）。他自称来在密西西比大学，一举一动充满了诗人的神采，这招可骗过了曼森太太。在希金森的带领下，一大帮社会各色人等进驻曼森太太出租的寓所，在这里，他们佯装排练教堂歌曲，实质是在打通一条通往金库的地下隧道。当然，如此艰巨的任务，请来的各路神通也足够应付。有挖过隧道的将军，有片场的道具师，有赌场打杂的黑人，甚至有一个曾经的美式足球运动员。大家都在努力“工作”，眼看大计就要成功，却怎么也想不到，曼森太太将会成为他们的噩梦……
外表文质彬彬内心却十分腹黑的久津内（田边诚一 饰）、凭借着自己的美艳将男人们玩弄于鼓掌之间的宝田（中谷美纪 饰）、有过辉煌过去如今却落魄万分的志方（椎名桔平 饰）、骗术高明却嗜酒如命的佐佐木（妻夫木聪 饰）、贪恋美色的横山（八岛智人 饰），当这些骗子们汇聚一堂之时，会发生怎样有趣的故事呢？ 尽管各个身怀绝技，但同伴之间的不信任却构成了巨大的缺陷，几人各显神通轻松骗到了巨额现金，却在保险箱的钥匙该由谁来保管的问题上产生了巨大的分歧，在自以为完美的解决了问题之后，现金却依然在一夜之间不翼而飞，究竟谁是幕后黑手？
“墨西哥人”不是人，而是一把古董手枪。附带在它身上有一个传说，故事的悲剧收场，让这把枪沾上了凶险的不祥之兆。每个持有它的人，都会遭来不测。 如今，小混混杰瑞（布拉德·皮特 Brad Pitt饰）面临着抉择：要么接过黑帮大佬的任务，远赴墨西哥把这支枪找回来；要么乖乖地听漂亮女友萨蔓莎（朱莉娅·罗伯茨 Julia Roberts饰）的话，和黑道断绝来往，做回一个光明正大的人。当然，得罪黑帮无异于惹火烧身，杰瑞再三考虑，还是决定把“墨西哥人”寻回，干完这桩事情就金盘洗手。 风尘仆仆的赶到墨西哥后，杰瑞在异乡经历着曲折的寻枪过程。“墨西哥人”的神秘魔咒也渐渐浮现——萨蔓莎遭到了黑帮老大的绑架，以此来威胁杰瑞务必把枪完好带回。杰瑞的前路，面临着凶险的黑帮势力、手枪的古老魔咒，更有爱情的真谛等待他发现。
《神秘匹兹堡》改编自美国普立策奖获奖作家麦克尔沙顿（Michael Chabon）88年发表的小说处女作，刚刚大学毕业的故事主人公是一位黑帮洗钱人的儿子（乔恩福斯特），同时也是一位双性恋者，他同时爱上了一位充满魅力的男子和西耶娜米勒扮演的女子。
